吉非替尼

产品名称

中文名

吉非替尼
英文名

Gefitinib
中文别名

4-喹唑啉胺,N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基] | N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺 | 易瑞沙

英文别名

Iressa

N-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinazolinamine

N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-(4-morpholinyl)propoxy)-4-quinazolinamide

MFCD04307832

Irressat

N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]quinazolin-4-amine

N-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine

N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-6-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]chinazolin-4-amin

N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)chinazolin-4-amin

N-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine

N-(3-chloro-4-fluorophényl)-7-méthoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine

ZD-1839

Gefitinib

4-Quinazolinamine, N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-

N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine

ZD1839

常用名

吉非替尼
C A S号

184475-35-2

物理性质

密度

1.3±0.1 g/cm3
沸点

586.8±50.0 °C at 760 mmHg
熔点

119-1200C
化学式

C₂₂H₂₄ClFN₄O₃
结构式
闪点

308.7±30.1 °C
分子量

446.902
精确质量

446.152100
P S A

68.74000
外观形状
储存条件

Store at RT
稳定性
水溶解性
形态
H L B值
粘度
PH值

作用/用途

Gefitinib 是一种有效的表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂，在 NR6wtEGFR 细胞中 IC50 值为 2-37 nM。

制备方法

1. 4-(3'-氯-4'-氟苯氨基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉、3-吗啉基丙基氯、碳酸钾溶于二甲基甲酰胺中，搅拌反应。再加入3-吗啉基丙基氯，搅拌、过滤，滤液浓缩，得到的物质经柱层析，用4∶1的乙酸乙醇甲醇洗脱，得到的固体再用甲苯重结晶，得格非替尼。
2. 6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制备

在单口圆底反应瓶中加入2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸30g(0.15mol)、盐酸甲脒48g(0.60mol)(经粉碎至40目),充分混合均匀,室温下于旋转蒸发器缓缓抽至真空后将抽气口夹死,50r/min的速度下油浴加热至210ºC,反应混合物完全熔融后,将转速提至150r/min,反应45min.冷却至80ºC,加0.33mol/LNaOH溶液15ml,冷至室温,抽滤,滤饼用水洗,70ºC真空干燥,得6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮28g,为烟灰色固体,收率89.5%,mp>250ºC(文献[3]报道mp295~298ºC,收率79%).

3. 6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制备

在反应瓶中加入经无水MgSO4干燥24h的无水甲磺酸80ml(266.6g,2.77mol)和L-蛋氨酸40g(0.268mol),于40ºC搅拌下分批加入6,7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮26.5g(≈0.128mol).加毕,同温度下搅拌反应8h.冷至室温,搅拌下缓缓倾入750ml水中,抽滤,滤饼水洗至中性,得灰白色固体.加水300ml,加热至回流,趁热过滤,抽干,干燥,得6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮9g,收率36.4%,mp200ºC(文献[3]报道收率36.6%)

4. 6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的制备
在反应瓶中加入6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮14g(0.073mmol)、乙酸酐110ml(118.8g,1.164mol)和三氟化硼乙醚络合物3ml(3.38g,0.024mol),于40ºC搅拌反应4h.将反应液倾入200ml冰水中,抽滤,滤饼用水洗净,干燥,得白色粉末状物6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮16.5g,收率95.6%,mp>200ºC.

5. 6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐的制备
在反应瓶中加入6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮15g(0.064mol)和DMF100ml,搅拌,加二氯亚砜10ml(0.14mol),搅拌升温至70ºC,搅拌反应6h.减压浓缩得到黏稠浆状物,室温搅拌下向其中缓缓加入冰水50ml,抽滤,得疏松颗粒状淡咖啡色固体.将固体于60ºC真空干燥后粉碎,加甲苯200ml,回流1h.冷却,过滤,干燥得土黄色固体6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐16g,收率88%,mp>200ºC.

6. 6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯)氨基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐的制备
在反应瓶中加入6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐18.5g(0.064mol)、3-氯-4-氟苯胺9.5g(0.065mol)和异丙醇420mol,于90ºC回流搅拌反应5~6h.搅拌自然冷却至室温,抽滤,滤饼依次用异丙醇、甲醇洗涤,60ºC真空干燥,得淡米黄色粉末状固体6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯)氨基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐14.5g,收率52.1%,mp>200ºC,(文献[3]报道收率56%)

7. 4-(3-氯-4-氟苯)氨基-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉的制备
在反应瓶中加入6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯)氨基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐10g(0.23mol)、5mol/LNaOH水溶液20ml和甲醇200ml,于40ºC,搅拌反应6h.冷至室温,用0.1mpl/L盐酸调pH5~6,抽滤,滤饼用甲醇洗,抽干,干燥,得白色鳞片状固体4-(3-氯-4-氟苯)氨基-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉7g,收率95.2%.

8.1-(3-氯丙基)吗啉的制备
在反应瓶中加入吗啉72g(0.46mol)、1-氯-3-溴丙烷60g(0.69mol)、苯400ml和无水K2CO3 70g(0.51mol),室温搅拌1h.缓慢升温至沸(微沸),在该温度搅拌反应1.5h.继续升至回流,回流反应3h.冷却,抽滤,滤饼用无水乙醚洗涤.合并滤液和洗液(黄色),用3mol/L盐酸(150ml×3)提取,弃去有机相,水相用10mol/LNaOH溶液调至pH10.分出黄色油层,层用乙醚提取3次,合并提取液,无水K2CO3干燥,过滤,滤液减压除去溶剂,得黄色粗品油状物50.0g,减压蒸馏,收集57~60ºC/400Pa馏分,得无色液体42.9g,收率57.3%.

9. N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)-丙氧基]-4-喹唑啉基胺(吉非替尼)的合成

在反应瓶中加入1-(3-氯丙基)吗啉10g(31.3mmol)和DMF适量,搅拌溶解,于<5ºC加入等物质的量的NaOH,搅拌反应0.5h.得到稀粥状液体.向其中滴加5.2g(31.3mmol)1-(3-氯丙基)吗啉溶于300ml氯仿的溶液,约4h滴完.室温下搅拌反应4h.减压蒸除溶剂.剩余物用300ml热的甲苯溶解,活性炭脱色,热过滤,缓慢冷却滤液,析晶,过滤,得浅黄绿色固体7.5g(再次脱色重结晶可得浅黄色固体),收率58.1%,mp117~119ºC.,(文献[3]报道mp119~120ºC,收率50%)

安全提醒

MSDS

原料简介

应用范围

毒性和生态

安全信息

符号	GHS07
信号词	Warning
危害声明	H302-H315-H319-H335
警示性声明	P301 + P312 + P330-P305 + P351 + P338
危害码 (欧洲)	Xi
风险声明 (欧洲)	R36/37/38:Irritating to eyes, respiratory system and skin .
安全声明 (欧洲)	S24/25
危险品运输编码	NONH for all modes of transport
WGK德国	3
RTECS号	HP1149700
海关编码	29143900

是否危险品

危险性

危险类别码

危险等级

触发危险方式

安全技术说明书

环境影响程度

包装与储运